Letzte Änderung:
13.09.2008
Das Cri-du-Chat-Syndrom und andere 5p Deletionen in Stichworten
- in Anlehnung an einen Vortrag von Fr. D. Carlin aus Fort Worth, USA, auf dem Jahrestreffen des Fördervereins 1998
Bezeichnungen und erste Beschreibung
- Andere Bezeichnungen: Katzenschreisyndrom, 5p- minus (5p-), 5p Monosomie.
- Erstmalig 1963 von dem Cytogenetiker (Spezialist für Chomosomenuntersuchungen) Jérome Lejeune in Paris beschrieben. Professor Lejeune hat übrigens auch entdeckt, dass Menschen mit Down-Syndrom ein überzähliges 21 Chromosom haben (Trisomie 21).
- Seine originale Beschreibung des Cri-du-Chat Syndroms erwähnt kleine Körpergröße, langsames Wachstum, Mikrozephalie, erhebliche Verzögerungen in motorischer, sprachlicher und geistiger Entwicklung und ein Schrei, der wie der einer Katze klingt.
- Lejeune bemerkte, dass bei seinen Patienten der äußere (distale) Teil vom kurzen Arm eines der beiden 5er Chromosomen fehlte (Deletion).
Aufbau von Chromosomen
- Chromosomen sind voneinander getrennte Einheiten von genetischem Material (der als Doppelspirale vorliegenden Desoxyribonucleinsäure - DNS) mit einem Gerüst aus Eiweißstoffen (Proteinen).
- Die die Proteinproduktion steuernden Gene sind entlang des DNS Stranges wie Perlen in einer Kette aufgereiht, oftmals mit dazwischen eingefügter anderer DNS (die keine Gene enthält) bzw. eingefügtem Eiweiß
- Die Gene und die dazwischenliegenden Sequenzen sind eng zusammengerollt. Sie nehmen unterschiedliche Farbschattierungen ("Bänderung") an, wenn man sie mit bestimten Farbstoffen anfärbt. Das ist abhängig von der Zusammensetzung der Bereiche und der Abfolge der Basenpaare in der DNS.
- Chromosomen werden durch den Zentromer in einen kurzen Arm oder p (für petit) und in einen langen Arm oder q eingeteilt. Der Zentromer ist eine spezielle Funktionseinheit, die während der Zellteilung benötigt wird.
- Menschen besitzen normalerweise 46 Chromosomen, 22 Paare die 1-22 durchnummeriert sind und zusätzlich entweder zwei X-Chromosomen (weiblicher Chromosomensatz) oder ein X- und ein Y-Chromosom (männlicher Chromosomensatz). Bei den 22 Paaren stammt je ein Chromosom des Paares vom Vater, das andere von der Mutter. Im Ei ist immer ein X-Chromosom enthalten, im Spermium kann es entweder ein X- oder ein Y-Chromosom sein. Entsprechend zeugen die Spermien bei der Befruchtung im ersten Fall Mädchen, im zweiten Jungen.
Chromosomale Anomalien beim Cri-du-Chat-Syndrom und bei anderen 5p Deletionen
- Die klassischen Symptome des Cri-du-Chat-Syndromes werden durch Verlust einer Kopie von möglicherweise zusammenhängenden/ anderen Genen im Band 5p15.3 verursacht.
- Die Mehrheit der betroffenen Menschen hat eine terminale Deletion (ein Stück Material am p-Ende fehlt). Das fehlende Stück kann so klein sein, dass es im Lichtmikroskop unsichtbar bleibt, oder es kann so groß sein, dass es über die Hälfte des ganzen p-Armes ausmacht.
- 8 - 15% der Betroffenen haben einen Chromosomensatz mit unausgeglichen umverteiltem genetischen Material ererbt (unbalanced chromosomal rearrangement), typischerweise infolge einer Translokation. Selten kommt auch eine Verdopplung genetischen Materials bei gleichzeitigem Verlust von anderem genetischen Material vor.
- 2 - 5% haben einen Verlust von Material innerhalb des kurzen Armes (interstitielle Deletion). In noch anderen Fällen (1 - 2%) fehlt Material am p- und am q-Ende des Chromosoms und die DNA schließt sich zu einem Ringchromosom zusammen.
- < 1% aller Betroffenen haben eine Mosaikform und besitzen somit sowohl normale Zellen wie auch Zellen bei denen Material im 5p Arm fehlt.
Bezeichnung von Chromosomen(anomalien)
Balancierte Translokation
Das Cri-du-Chat-Syndrom resultiert in 10-15% der fälle aus einer unbalancierten Segretion einer elterlichen balancierten Translokation, d.h. die Translokation führt je nach Größe der beteiligten Chromosomenabschnitte und der daraus folgenden Paarungsfigur in der Meiose zur ungleichen Verteilung der Chromosomenabschnitte und damit der Erbanlagen (Pfeiffer & Simon, 1965; Zernahle, 1967; Mennicken et al., 1968; Wilkens et al., 1982)
Beispiel für den Vererbungsgang bei Vorliegen einer balancierten Translokation bei einem Elternteil
Kritische Region
Andere genetische Aspekte des Cri-du-Chat-Syndroms und anderer 5p Deletionen
- 80 - 90 % der 5p Deletionen sind de novo und also nicht ererbt.
- In 10% der Fälle führt eine in der Familie vererbte Umverteilung (rearrangement) von Chromosomenmaterial zu der 5p Deletion beim Fötus.
- Wenn die Mutter Trägerin der Umverteilung ist, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie einen betroffenen Fötus empfangen und austragen kann, 15%. Wenn der Vater Träger ist, ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein lebend geborenes Baby mit Deletionssyndrom gezeugt wird, nur 5%.
- Die beobachteten Symptome bei den von einer 5p Deletion (oder einer Umverteilung) betroffenen Personen sind unabhängig davon, welcher Elternteil der Träger ist.
- Bei einigen Betroffenen von 5p Deletionen (und einiger anderer Umverteilungen) weicht das Erscheinungsbild vom typischen Cri-du-Chat-Syndrom ab.
Beim Cri-du-Chat-Syndrom häufig auftretende physische Eigenschaften
- Characteristische Eigenschaften:
- Monochromatischer Schrei in hoher Tonlage
- Kleines rundes Gesicht während der Kindheit
- Relativ weit auseinanderliegende Augen
- Hautfalten über den inneren Augenwinkeln (epicanthal folds)
- Schräg nach unten gerichtete Augenöffnungen (palpebral fissures)
- Abgeflachter, erweiterte Nasenrücken
- Ohren tief am Kopf ansetzend und / oder in Richtung hinten gedreht
- Kleines fliehendes Kinn (micro / retrognathia)
- Kleine, dünne Hände und Füße
- Einrollen des kleinen Fingers (clinodactyly)
- Vierfingerfurche an der Hand (simian crease)
- Viele Betroffene haben Schwierigkeiten beim Saugen und Schlucken und / oder Auftreten von Reflux (Zurückfließen von Speisen).
- Die meisten habe einen niedrigen Muskeltonus (hypotonia).
- Die meisten Kinder sind kleiner und wachsen langsamer als nach den üblichen Wachstumskurven zu erwarten wäre.
- Microcephalie (kleiner Kopfumfang und kleines Gehirn).
- Unter den häufigsten angeborenen Mißbildungen sind:
- Schielen 30 %
- Fehlbildungen im Magen-Darmtrakt 25 %
- Angeborene Herzkrankheiten 20 %
- Gaumenspalte 15 %
- Rückgradverkrümmung (Scoliosis) 15 %
- Hörverlust 10 %
- Verschiedene orthopädische Deformationen 10 %
- Leistenbrüche 8 %
- Insgesamt ist die Häufigkeit von Anomalien 2 bis 4 fach größer als im statistischen Durchschnitt. Es kommen viele
- unterschiedliche Arten von Anomalien vor.
- Unter den häufigsten funktionellen Störungen sind:
- Allgemeine Verzögerung der Entwicklung 100 %
- Schwierigkeiten beim Saugen, Fütterungsprobleme > 95 %
- Häufige Entzündungen der Ohren und Atemwege > 95 %
- Verhaltensauffälligkeiten > 90 %
- Probleme beim Gehen und der Bewegungskoordination > 90 %
- Verstopfung 85 %
- Magen /Speiseröhrenrückfluß (Gastroesophageal reflux) 50 %
- Lungenentzündung 30 %
- Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis / Mastoiditis) 28 %
- Anfälle (epileptisch) 20 %
- Rachenentzündung / Mandelentzündung 20 %
- Benötigt Brille oder Hörhilfe 20 %
Andere Erscheinungsformen (Phänotypen) bei 5p Deletionen
Molekularbiologische Untersuchungen am 5p Arm in Korrelation mit Befunden an betroffenen Personen, insbesondere solchen mit interstitiellen Deletionen haben zur Identifikation einer "kritischen Region" geführt. Wenn dieser Bereich des 5p Armes fehlt führt das normalerweise zu den klassischen Symptomen des CDC-Syndromes.
- Manche interstitiellen 5p Deletionen, die zwischen der kritischen Region und dem Zentromer liegen, zeigen überhaupt keine wesentlichen Symptome.
- Einige 5p Deletionen, die sich nur mit Teilen der kritischen Region überlappen, führen bei ihren Trägern zu weniger Mißbildungen, besserem Wachstum und mehr Entwicklungsfortschritten.
- Die wenigen Betroffenen mit kleinen Deletionen, die außerhalb der kritischen Region zum p-Ende des Chromosoms hin gelegen sind (distal), zeigen wenige oder keine der typischen CDC Eigenschaften. Sie haben typischerweise weniger Mißbildungen und medizinische Komplikationen und entwickeln Fähigkeiten früher und in größerem Umfang.
Häufigkeit und Nachweis
- Vorkommen einmal pro 40,000-50,000 Lebendgeburten im Durchschnitt der gesamten Bevölkerung.
- Die Häufigkeit und das Erscheinungsbild ist bei allen untersuchten ethnischen Gruppen gleich.
- Es gibt keine Belege, dass das Alter der Eltern, Umwelteinwirkungen vor der Zeugung oder während der Schwangerschaft oder Krankheiten innerhalb der Familie zum Entstehen von CDC beitragen.
- Die Diagnose kann definitiv durch mikroskopische Analyse entsprechend präparierter Chromosomen oder durch molekularbiologische Techniken wie FISH (fluorescent in situ hybridization) mit 5p-Sonden (probes) bestätigt werden.
- Wenn kein Elternteil Träger einer Chromosomalen Umverteilung ist, ist das Wiederholungsrisiko nicht größer als das normale Risiko in der Gesamtbevölkerung (1/40000 - 1/50000).
- Chromosomenanalyse oder FISH-Analyse von Zellen aus Fruchtwasser, Zottenhaut (chorion) oder Nabelschnurblut kann den Defekt mit 99% Sicherheit entdecken.
- Nach dem 3. Schwangerschaftsmonat können bei einer sorgfältigen Ultraschalluntersuchung oftmals langsames Wachstum, Mikrozephalie, Hypertelorismus und manchmal auch Mißbildungen entdeckt werden, das Ultraschall Erscheinungsbild kann aber auch normal sein.
