Menschliche Chromosomen wurden erstmals 1874 von Arnold und 1881 von Flemming beobachtet. Waldeyer prägte 1888 dann den Begriff "Chromosomen". Mit der Chromosomentheorie der Vererbung von 1904 erkannten Sutton und Boveri, daß die Chromosomen die Träger der Erbanlagen sind. Klinische Bedeutung bekam die Chromosomenforschung jedoch erst 1956 mit den neu entwickelten Präparationsmethoden von Tijo und Levan. Seither ist bekannt, daß die Chromosomenzahl beim Menschen 46 beträgt (Murken & Cleve, 1996).
Die Chromosomen sind die lichtmikroskopisch sichtbaren Untereinheiten des Genoms (einfachen Chromosomensatzes) einer Zelle. Mit spezifischen Farbstoffen behandelt und unter dem Mikroskop betrachtet, erscheinen sie als dunkel gefärbte, fadenähnliche Strukturen. Chromosomen bestehen aus Desoxyribonukleinsäuren (DNA) und befinden sich im Kern jeder Zelle. Die DNA-Moleküle arbeiten wie Entwürfe, welche die genetischen Instruktionen für das richtige Funktionieren aller körperlichen Zellen vermitteln, sowie Informationen für die Entwicklung jeder einzelnen befruchteten Eizelle enthalten. Jedes Chromosom kann als eine zusammenhängende Einheit, die buchstäblich tausende Gene (Erbanlagen) beinhaltet, verstanden werden. Jedes Gen für sich vermittelt eine spezifische Information für die Entwicklung vor der Geburt und die normalen Zell- und Organfunktionen nach der Geburt.
Die Kerne all dieser Körperzellen, ausgenommen Eizellen und Spermien, enthalten 23 Chromosomenpaare, d.h. insgesamt 46 Chromosomen. Diese Paare umfassen 22 Autosomenpaare (ohne Geschlechtschromosomen), eingeteilt in verschiedene Gruppen, die sich durch die Länge der Arme und durch die verschiedene Stellung des Zentromers (Einschnürung am Chromosom) unterscheiden, und ein Gonosomenpaar mit den Geschlechtschromosomen. Jeweils eines der beiden paarigen Chromosomen stammt von der Eizelle der Mutter, das andere von dem Sperma des Vaters.
Die spezielle Kombination der aus den 23 mütterlichen und den 23 väterlichen Chromosomen zusammengesetzten Gene bestimmt eine neue, einzigartige Person. Die Darstellung der Chromosomen wird als "Karyotyp" bezeichnet. Im pathologischen Karyotyp kann sowohl die Zahl als auch die Struktur der Chromosomen verändert sein. Die Chromosomen einer weiblichen Person unterscheiden sich im 23. bzw. Geschlechtschromosomenpaar von denen einer männlichen Person insofern, daß die weibliche Zelle zwei X-Chromosomen enthält, die männliche hingegen ein X- und ein Y-Chromosom.
Obwohl alle Zellen Chromosomen enthalten, werden diese jedoch meistens in den weißen Blutkörperchen untersucht, da man sie hier am einfachsten lokalisieren kann.
"Eine Zelle durchläuft einen Zyklus sowohl im Organismus als auch in der Zellkultur. Die Möglichkeit zur Vermehrung von Zellen in der Kultur hat die methodischen Möglichkeiten und unser Wissen enorm erweitert. Während der Phase der Zellteilung, der Mitose, werden die Chromosomen einer Zelle kurze Zeit sichtbar und damit der Untersuchung zugänglich. Die Chromosomen sind dann stark verdichtet, sie sind "spiralisiert". Dies ist nötig, damit das genetische Material auf die Tochterzellen verteilt werden kann. Die Verdichtung macht es auch erst möglich, daß die ansonsten nicht erkennbaren Chromosomen lichtmikroskopisch untersuchbar werden. In der Metaphase der Mitose sind die Chromosomen in einer Ebene, der Äquatorialebene, angeordnet und damit am besten zu beurteilen. Man hat unter dem Mikroskop daher immer Metaphasechromosomen vor sich."(Propping, 1989, S. 83)
Nach einer kurzen Phase des Zellwachstums im Teströhrchen können die Chromosomen der sich teilenden weißen Blutzellen angefärbt werden. In dieser Zeit haben sich die Chromosomen ausreichend zusammengezogen und unter dem Mikroskop eine erkennbare Form erreicht. Die Chromosomen werden fotografiert, und ein individueller Schnitt der Abbildung für eine sichere Identifikation und Paarung wird möglich. Die Untersuchung und Aufzählung der Chromosomen vieler Zellen zeigen, ob die richtige Anzahl von Chromosomen vorhanden ist. Die abschließende Untersuchung der Größe und Form eines jeden Chromosoms erlaubt die Beurteilung, ob eventuell ganze Chromosomen oder Teile davon fehlen oder im Überschuß vorliegen. Bei Personen mit dem Cri-du-Chat-Syndrom zeigt die ungewöhnliche Verkürzung eines Teils des fünften Chromosomenpaares, daß genetisches Material fehlt. Ein solcher Verlust wird als "Deletion" bezeichnet.
Abb. 1 zeigt per Diagramm ein Chromosom Nr. 5 mit den verschiedenen Strukturteilen. Mikroskopisch erscheint das einzelne Chromosom als ein Chromatidenpaar (d.h. als Paar zweier identischen Hälften, in die sich das Chromosom vor der Reduktionsteilung längsspaltet), das im Zentromer zusammengehalten wird. Das Zentromer ist eine Einschnürung im oberen Drittel des Chromosoms. Das genetische Material oberhalb des Zentromers ist bekannt als "kurzer Arm" oder "p-Region" und der Teil unterhalb als "langer Arm" bzw. "q-Region".
Die Unterscheidung von Intensität und Muster der Bänder in den Chromosomen wird durch die Färbeprozesse erleichtert und ermöglicht die eindeutige Identifikation des Chromosoms Nr. 5 sowie auch die aller anderen Chromosomen. Diese Methode benutzt man, um die Bänder in verlängerter Chromosomendarstellung hervorzubringen. Bekannt als "high resolution chromosome analysis" oder "prometaphase banding" gehört diese Darstellung zu den bedeutendsten karyotypen Techniken der Chromosomenanalyse (Murken & Cleve, 1996). Hierbei werden die Chromosomen in einem frühen Stadium der Zellteilung untersucht. Die Chromosomen sind dann so lang, daß eine präzise Bestimmung (Ort/Ausmaß) einer Deletion möglich ist.
Ein neuer Durchbruch in der Chromosomendiagnostik gelang durch die Chromosomen-in-situ-Suppressions-Hybridisie-rung (CISS-Hybridisierung, 1988) bzw. die Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH) (Pettenati et al., 1994; Murken & Cleve, 1996). Der/die Leser/in sei an dieser Stelle für ausführlichere Erläuterungen auf Gersh et al. (1995) verwiesen. Mit diesen Methoden gelingt es, durch molekulargenetische Techniken bestimmte Chromosomen bzw. auch kleinste Chromosomenabschnitte bis hin zu einzelnen Genen in der Metaphase und im Interphasenkern spezifisch zu markieren (Murken & Cleve, 1996). McKusick spricht sogar davon, daß die Fortschritte der Chromosomendarstellung dem klinischen Genetiker sein Untersuchungsorgan zur Verfügung gestellt haben.
Abb. 1: Struktur des Chromosoms Nr.5 (Schinzel, 1984, S. 221)
"Heute ist der klinische Genetiker in der gleichen Lage wie der Nephrologe mit der Niere, der Kardiologe mit dem Herz usw. Wir können heute, wie das bei jedem Organ oder Organsystem möglich ist, von der pathologischen Anatomie des menschlichen Genoms sprechen" (McKusick, 1994, S. 54).
Zahlenmäßig sind die genetischen Faktoren die bedeutendsten Ursachen kongenitaler Mißbildungen. Genetische Faktoren verursachen über ein Drittel aller kongenitaler Störungen, und bei annähernd 85% sind die Ursachen bekannt. Chromosomenaberrationen sind relativ häufig und werden in 6% aller Zygoten (befruchteten Eizellen) angenommen. Viele dieser Zellen durchlaufen nie eine normale Zellteilung und werden Blastozyten (aus Blastomeren über der Furchung entwickelte Keimblasen, bei denen sich eine äußere Zellschicht von den übrigen Zellen absondert). Viele Embryos werden während der ersten drei Wochen spontan abortiert (abgestoßen).
Personen mit chromosomalen Abnormitäten haben gewöhnlich charakteristische Erscheinungsbilder (z.B. die physikalischen Charakteristika der Trisomie 21), und sie sehen oft anderen Personen mit der gleichen chromosomalen Abnormität ähnlicher als ihren eigenen Geschwistern.
Chromosomenaberrationen werden in numerische und strukturelle Veränderungen eingeteilt. Erstere sind durch zahlenmäßige Abweichungen charakterisiert, letztere durch Besonderheiten der Chromosomenstruktur. Sie können entweder die Geschlechtschromosomen oder die Autosomen betreffen. In seltenen Fällen sind beide Arten von Chromosomen betroffen (Klein, 1974).
Als erste numerische Chromosomenaberration beim Menschen wurde 1959 von Lejeune die Trisomie 21 beim Down-Syndrom entdeckt. Noch im gleichen Jahr wurden das Turner-Syndrom (45, X), das Klinefelter-Syndrom (47, XXY) und kurz darauf die beiden autosomalen Trisomien 13 und 18 (1960) bekannt.
Die ersten klinisch bedeutsamen Chromosomen Strukturaberrationen wurden zu Beginn der 60er Jahre beschrieben: Philadelphia-Syndrom und Cri-du-Chat-Syndrom (Murken & Cleve, 1996).
Numerische Abnormitäten von Chromosomen entstehen meistens als ein Resultat eines als "non-disjunction" bezeichneten Vorgangs in der Meiose. Aus unbekannten Gründen trennen sich in einer der beiden meiotischen Teilungen die homologen (übereinstimmenden) Chromosomen gelegentlich nicht, so daß die beiden Chromosomen eines Paares in eine Keimzelle gelangen. Die "non-disjunction" kann während der Entstehung der mütterlichen oder väterlichen Geschlechtszellen auftreten. Bei der Trisomie 21 beruhen z.B. 80% der Fälle auf "non-disjunction" in der mütterlichen und 20% in der väterlichen Meiose.
Numerische Chromosomenaberrationen sind eine häufige Ursache von Spontanaborten. Mindestens 50% der klinisch erfaßbaren Spontanaborte weisen eine Chromosomenaberration auf. Eine ganze Reihe von neu aufgetretenen, numerischen Aberrationen nehmen mit dem Alter der Mutter zu.
Chromosomenaberrationen sind in Keimzellen ungemein häufig nachweisbar, in Eizellen noch häufiger als in Spermien. Jeder 5. Embryo ist im Präimplantationsstadium (vor der Plazentaentwicklung) chromosomal abnorm. Da die meisten Aberrationen keine normale Entwicklung zulassen, stirbt die große Mehrzahl chromosomal abnormer Embryonen intrauterin (in der Gebärmutter) ab. Unter Neugeborenen besitzen noch etwa 0,6% eine Chromosomenanomalie. (Propping, 1989).
| Abnorme Oozyten (Eizellen) |
32% |
| Abnorme Spermien |
8% |
| Abnorme Präimplantations-Stadien |
20,6% |
| Abnorme Embryonen im 1. Trimester der Schwangerschaft |
8-10% |
| Chromosomenaberrationen unter Neugeborenen |
0,6% |
Abb. 2: Allgemeines Modell der Selektion gegen Chromosomenaberrationen von den Keimzellen bis zu Neugeborenen. Die Prozentangaben sind empirisch belegt. (Plachot et al., 1987, S. 22)
Veränderungen in der Chromosomenanzahl ergeben entweder eine Aneuploidie oder eine Polyploidie. An dieser Stelle sollen die verschiedenen Formen der numerischen Chromosomenaberration erläutert werden (vgl. u.a. Moore, 1991; Pschyrembel, 1994).
Aneuploidie: Eine Abweichung von einer diploiden (vollständigen) Anzahl der 46 Chromosomen wird Aneuploidie genannt. Ein Aneuploid ist eine Zelle, die keine exakte multiple haploide (nur einen einfachen Chromosomensatz betreffende) Anzahl von 23 besitzt. Die prinzipielle Ursache einer Aneuploidie ist eine "non-disjunction" während der Zellteilung. Als ein Resultat können die embryonalen Zellen hypodiploid sein (z.B. 45, wie beim Turner-Syndrom) oder hyperdiploid (gewöhnlich 47, wie beim Down-Syndrom). Bei diploiden Organismen wird das Fehlen eines Chromosoms als Monosomie, das zusätzliche Auftreten eines homologen Chromosoms als Trisomie bezeichnet.
Monosomie: Die Störung der Genbalance infolge eines fehlenden Chromosoms, die Monosomie eines Autosoms, wirkt sich meistens letal (tödlich) aus oder führt zu schweren Mißbildungen. Mindestens 97% der Embryonen, denen ein Geschlechtschromosom fehlt, sterben (Connor und Ferguson-Smith, 1991), nur wenige überleben und entwickeln die Charakteristika des Turner-Syndroms.
Trisomie: Wenn drei Chromosomen anstelle des gewöhnlichen Paares präsent sind, so nennt man diese Störung Trisomie. Die Trisomie von Autosomen ist primär verbunden mit drei Syndromen. Die häufigste Form ist die Trisomie 21 (Down-Syndrom), bei dem drei Chromosomen Nr. 21 vorhanden sind. Trisomie 18 und Trisomie 13 sind weniger häufig. Säuglinge mit letztgenannten Abnormitäten weisen häufig starke Mißbildungen und eine geistige Behinderung auf. Sie sterben meistens in der frühen Kindheit.
Autosomale Trisomien erscheinen mit zunehmender Häufigkeit entsprechend des zunehmenden mütterlichen Alters. Trisomie der Geschlechtschromosomen ist eine häufige Kondition. Da es jedoch keine charakteristischen physikalischen Befunde bei Säuglingen oder Kindern gibt, wird diese Form selten entdeckt.
Tetrasomie und Pentasomie: Manche Personen, meistens geistig retardiert, haben vier oder fünf Geschlechtschromosomen. Folgende Geschlechtschromosomenkomplexe wurden dokumentiert: bei weiblichen XXXX und XXXXX; und bei männlichen XXXY, XXYY, XXXYY und XXXXY. Je größer die Anzahl der vorhandenen X-Chromosomen ist, desto größer ist auch der Schweregrad der geistigen Behinderung und der körperlichen Beeinträchtigung. Die zusätzlichen Geschlechtschromosomen betonen nicht die sexuellen Charakteristika.
Mosaizismus: Mosaizismus resultiert aus einem Zygoten (einer befruchteten Eizelle), der Zellen mit zwei oder mehr verschiedenen Genotypen (Erbbildern) besitzt. Es können entweder die Autosomen oder die Geschlechtschromosomen beteiligt sein. Mosaizismus entsteht normalerweise durch "non-disjunction" während der frühen Spaltung der Zygoten. Mosaizismus aufgrund des Verlustes eines Chromosoms durch die sogenannte Anaphasen(Kernteilungs)-Isolierschicht ist auch bekannt. Die Chromosomen trennen sich normal, aber ein Chromosom ist in seiner Wanderung verschoben oder eventuell verloren.
Polyploidie: Polyploide Zellen beinhalten ein Vielfaches der haploiden Anzahl von Chromosomen (z.B. 69, 92 usw.). Polyploidie ist ein signifikanter Grund für spontane Abortationen. Der häufigste Typus von Polyploidie bei menschlichen Embryonen ist die Triploidie (69 Chromosomen). Triploidien treten in über 2% der Embryonen auf, aber die meisten von ihnen abortieren spontan (Connor & Ferguson-Smith, 1991).
Chromosomen Strukturaberrationen entstehen durch Umbauten innerhalb eines Chromosoms (intrachromosomal) oder zwischen verschiedenen Chromosomen (interchromsomal). Die meisten strukturellen Abnormitäten der Chromosomen ergeben sich aus Chromosomenbrüchen, die durch verschiedene Umweltfaktoren hervorgerufen werden können, wie z.B. Radioaktivität, Drogen, Chemikalien und Viren (Connor & Ferguson-Smith, 1991). Verlust oder Zugewinn von Chromosomensegmenten führt zu unbalancierten Genverhältnissen. Strukturumbauten ohne Verlust oder Zugewinn chromosomalen Materials werden als balanciert bezeichnet. Sie haben meist keinen Einfluß auf den Phänotyp und können über mehrere Generationen vererbt werden (Murken & Cleve, 1996).
Unbalancierte autosomale Strukturaberrationen (partielle Monosomien und/oder partielle Trisomien) haben immer eine Beeinträchtigung der körperlichen und geistigen Konstitution zur Folge. Zu diesen Aberrationen gehört auch das Cri-du-Chat-Syndrom. Unter den strukturellen Aberrationen unterscheidet man z.B. Deletionen, Duplikationen, Inversionen, Translokationen (vgl. u.a. Moore, 1991; Pschyrembel, 1994).
Deletion: Als Deletionen werden Mutationen bezeichnet, bei denen ein bestimmter Chromosomenabschnitt fehlt, entweder innerhalb des Chromosoms (interstitial) oder am Ende (terminal). So verursacht z.B. eine partielle terminale Deletion am kurzen Armende des Chromosoms Nr. 5 das Cri-du-Chat-Syndrom. Für Beschreibungen anderer durch Deletionen verursachter Konditionen sei an dieser Stelle auf Thoene (1995) verwiesen.
Ein Ringchromosom ist ein Typus von Deletionschromosomen, bei dem beide Enden verloren gegangen sind und die Bruchenden sich wieder zu einem ringförmigen Chromosom verbinden. Diese abnormen Chromosomen sind beschrieben worden bei Personen mit Turner-Syndrom, Trisomie 18 und anderen Abnormitäten (Moore, 1991).
Duplikation: Duplikationen sind Verdoppelungen eines DNA-Abschnittes in gleicher Orientierung (Tandem) oder inverser Lage (Palindrom) auf Kosten des homologen Chromosoms. Diese Abnormität kann beschrieben werden als eine duplizierte Portion eines Chromosoms (1) innerhalb eines Chromosoms, (2) an ein Chromosom angebunden oder (3) als ein separates Fragment. Duplikationen sind häufiger als Deletionen, und da es keinen Verlust von genetischem Material gibt, haben sie weniger Auswirkungen (Thompson, 1986). Sie können einen Teil eines Genes betreffen, ganze Gene oder eine Serie von Genen.
Inversion: Diese Chromosomenaberration ist die Umkehr eines Chromosomen-Teilstücks um 180°, vermutlich nach schleifenartigem Überkreuzen eines Chromosoms und falschem Verwachsen an der Kontaktstelle. Da kein Genverlust eintritt, wirken sich Inversionen meist nur dann phänotypisch erkennbar aus, wenn ihre Grenzen innerhalb von Genen liegen. Parazentrische Inversionen sind auf einen einzelnen Arm des Chromosoms begrenzt, wobei perizentrische Inversionen beide Arme betreffen und den Zentromer einschließen (Körner et al., 1983).
Translokation: Unter einer Translokation ist die Verlagerung von Chromosomenstücken an nicht-homologe Chromosomen zu verstehen. Während die erstgenannten Aberrationen im allgemeinen zu einer Imbalance des genetischen Materials führen, können Translokationen auch balanciert sein. Das chromosomale Material ist nur anders geordnet, ohne daß etwas verloren oder hinzugefügt ist. Unbalancierte Translokationstypen, die entweder zu einer Störung der Genbalance oder zu di- und azentrischen Fragmenten führen, die bei der Mitose verlorengehen, sind meist letal.
Von 100 Neugeborenen kommen zwei bis vier mit zum Teil schwerwiegenden Fehlbildungen zur Welt, für die oft keine spezifischen Ursachen gefunden werden können. Eine bedeutende Gruppe behindernder Konditionen, deren klinische Ursache bekannt ist, besteht aus Funktionsstörungen in Folge chromosomaler Anomalien. Der Verlust oder die Vermehrung von Chromosomenmaterial führt zu einer Reihe bestimmter Symptome, die für eine partielle Chromosomenanomalie charakteristisch sind.
Das Cri-du-Chat-Syndrom gehört zu dieser Gruppe von Chromosomenanomalien und bezieht sich auf eine einzigartige Kombination von physischen und psychischen Behinderungen, entstanden durch den Verlust einer variablen Menge genetischen Materials einer besonderen Region, bekannt als kurzer Arm des Chromosoms Nr.5. Es gilt als die häufigste unbalancierte Chromosomen Strukturaberration (Veränderung von Chromosomen).
Dieses charakteristische Dysmorphiesyndrom (Mißbildungssyndrom) wird im deutschen Sprachraum auch als Katzenschrei-Syndrom bezeichnet. Im Englischen spricht man von dem Cat Cry-Syndrom oder Crying Cat-Syndrom. Weiterhin sind u.a. folgende Synonyme bekannt: Lejeune-Syndrom, (5p-)-Syndrom, Partial Deletion of the Short Arm of Chromosome Number 5 Syndrome, Chromosome (5p-)-Syndrom, Partial 5p monosomy oder chromosome five short arm deletion syndrome.
Im November 1963 wurde dieses Syndrom durch Jerome Lejeune, demselben französischen Pädiater, der das zusätzliche Chromosom Nr.21 bei PatientInnen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) entdeckte, zum ersten Mal vorgestellt. Er beschrieb die Fälle dreier Mädchen, die bestimmte gemeinsame kongenitale (angeborene) Abnormitäten vorwiesen, zusammen mit einem sonderbaren, hohen und wehleidigen Schrei, welchen Lejeune mit dem Schrei einer Katze verglich. Darum nannte er dieses Syndrom "Cri-du-Chat"-Syndrom (Lejeune et al., 1963).
Das weitgehend übereinstimmende klinische Erscheinungsbild sowie die gleichartigen zytogenetischen (den Chromosomensatz betreffenden) Befunde ließen eine nosologische Einheit erkennen. Chromosomen- analysen dieser PatientInnen hatten gezeigt, daß in allen Fällen bei einem Chromosom der Gruppe 4-5 ein Stück des kurzen Arms fehlte. Lejeune fand heraus, daß es sich bei dem deletierten Chromosom um das Chromosom Nr.5 handelt.
Der Schrei, die typischen Gesichtszüge und andere körperliche Auffälligkeiten der Kinder mit Cri-du-Chat-Syndrom sind so charakteristisch, daß diese Diagnose von ÄrztInnen oft vermutet werden kann, bevor sie durch eine Chromosomenanalyse bestätigt wird (Nelson et al., 1970). Es wird geschätzt, daß eines von 50.000 Neugeborenen ein Cri-du-Chat-Syndrom hat. In den USA werden jedes Jahr etwa 50-60 Kinder mit dieser Behinderung geboren (Wilkens et al., 1982). In der Regel sind Mädchen doppelt so häufig betroffen wie Jungen, wobei die Ursachen für diese geschlechtsspezifischen Unterschiede nicht ganz geklärt sind (Breg et al., 1970; Niebuhr, 1978b). Seit der ersten Beschreibung durch Lejeune et al. wurden bis heute viele solcher Fälle dokumentiert, jedoch ist das Wissen auch unter ÄrztInnen und anderen Fachleuten um die Auswirkungen, das Entwicklungspotential und die Förder- und Hilfsmöglichkeiten gering.
Das Cri-du-Chat-Syndrom als häufigste unbalancierte Chromosomen Strukturberration (Schinzel, 1984) ist geprägt durch den Verlust genetischen Materials am kurzen Arm des Chromosoms Nr.5. Kennzeichnend ist für dieses Syndrom, daß bestimmte klinische Merkmale weitgehend bei allen Betroffenen auftreten, insbesondere der charakteristische Schrei. Diese verändern sich wiederum in der Adoleszenz. Inwieweit das Ausmaß der Chromosomenaberration das Erscheinungsbild bestimmt, welche direkten und indirekten Zusammenhänge zwischen klinischen Merkmalen und den betroffenen Regionen des Chromosoms Nr.5 bestehen, das sind Fragen, die die MedizinerInnen, vor allem jedoch die HumangenetikerInnen, bis heute beschäftigen.
Im folgenden Absatz sollen die grundlegenden medizinischen Aspekte des Cri-du-Chat-Syndroms beschrieben werden, wobei die Schwerpunkte sowohl auf dem Gebiet der physikalischen Charakteristika als auch im Bereich zytogenetischer Studien liegen.
Die grundlegende Anomalie beim Cri-du-Chat-Syndrom ist das Fehlen von genetischem Material aus dem kurzen Arm eines Chromosoms Nr. 5. An dieser Stelle sollen die verschiedenen grundlegenden Formen der Chromosomenanomalie beim Cri-du-Chat-Syndrom behandelt werden.
Terminale Deletionen: In 85-90% der Fälle mit Cri-du-Chat-Syndrom fehlt das genetische Material am Ende ("terminal region") des kurzen Arms eines Chromosoms Nr. 5.
Die Menge des fehlenden Chromosomenmaterials kann stark variieren, von einem minimalen Stück bis zu beinahe dem ganzen kurzen Arm. Wenn die elterlichen Chromosomen normal sind, bezeichnet man die Deletion als "sporadisch" oder "einfach". "Sporadisch" bedeutet, daß die Deletion ein Zufallsereignis war, dessen Wiederholungsrisiko das allgemeine Risiko von 1:50.000 nicht übersteigt. Der Ausdruck "einfach" besagt, daß nur ein einziger Bruch in einem Chromosom zu der Störung geführt hat.
Interstitielle Deletionen: Mit zunehmender Genauigkeit der zytogenetischen Analyse wurde auch die Entdeckung möglich, daß die Deletion von genetischem Material in einigen Fällen des Cri-du-Chat-Syndroms aus zwei Brüchen resultiert, die dann zum Verlust eines Segmentes aus der Mitte des kurzen Arms des Chromosoms Nr. 5 führt. Diese Bedingung ist sehr selten.
Vererbte unbalancierte Translokationen: Bei 10-15% der Kinder mit Cri-du-chat-Syndrom ist der Verlust des genetischen Materials bedingt durch die Übertragung eines unvollständigen Satzes von Genen durch einen Elternteil mit einer balancierten Translokation des Chromosoms Nr. 5.
Die von den Eltern gebildeten Keimzellen können in solchen Fällen balanciert oder unbalanciert sein. Letzteres gestaltet sich derart, daß entweder spezifisches Chromosomenmaterial fehlt, im Übermaß vorhanden oder beides der Fall ist. In diesem Zusammenhang sei noch einmal auf den vorhergehenden Abschnitt über Chromosomenaberrationen verwiesen. Wenn das Cri-du-Chat-Syndrom durch eine unbalancierte Translokation bedingt ist, bestehen zwei Defekte: eine Deletion am kurzen Arm des einen Chromosoms Nr. 5 und ein Überschuß an Chromosomenmaterial an einem anderen Chromosom. Nicht alle Chromosomenkombinationen führen zu einer Lebendgeburt. Infertilität (Unfruchtbarkeit) und Fehlgeburten können gehäuft auftreten, wenn einer der Eltern Translokationsträger ist.
De novo (neu aufgetretene) unbalancierte Translokationen: Eine "de novo"- unbalancierte Translokation bezieht sich auf das erste, spontane Auftreten einer Translokation, die im Chromosomenmaterial unbalanciert ist und die, anders als bei den oben besprochenen balancierten Translokationen, gleich beim ersten Auftreten zu einem klinisch abnormen Kind führt.
Eine "de novo"- unbalancierte Translokation entsteht dann, wenn zwei Chromosomen gleichzeitig gebrochen sind und bei Wiederzusammensetzen der Chromosomenstücke eines verlorengeht. Beim Cri-du-Chat-Syndrom tritt eine derartige Translokation gewöhnlich zwischen dem kurzen Arm des Chromosoms Nr. 5 einerseits und einem Chromosom Nr. 13, 14, 15, 21 oder 22 andererseits auf. Da sich oft ein vollständiges Chromosom an den beschädigten kurzen Arm des Chromosoms Nr. 5 hängt, sieht es so aus, als hätten die Kinder nur 45 Chromosomen. Ganz selten wurden beim Cri-du-Chat-Syndrom Formen von Ringchromosomen und Chromosomenmosaiken beobachtet (Neuhäuser et al., 1968; Sachsse, 1969).
Die Zytogenetik ist eine Forschungsrichtung, die sich mit der Analyse der genetischen Probleme befaßt, die auf einer Korrelation zwischen erblichen Veränderungen und zytologischen, chromosomalen Verhältnissen beruhen.
Postnatale zytogenetische Untersuchungen haben ihren Schwerpunkt in der möglichst frühzeitigen Erfassung chromosomal bedingter Defekte. Die Zytogenetik ist eine grundlegende Voraussetzung für eine spätere genetische Beratung der Eltern. Man muß davon ausgehen, daß auf etwa 200 Neugeborene ein Kind mit einer Chromosomenstörung entfällt. Wesentlich ist die Tatsache, daß ein großer Teil der chromosomalen Fehlbildungen mit bestimmten Syndromen verknüpft ist (Knörr, 1974; Murken & Cleve, 1996).
Schon 1972 beschrieb Niebuhr, sich auf Untersuchungen von Lejeune et al. (1964) und Breg et al. (1970) beziehend, zytogenetische Untersuchungen an PatientInnen mit Cri-du-Chat-Syndrom, die die Lokalisation des pathogenetischen Segmentes auf einem spezifischen Abschnitt (Band) des kurzen Arms vom Chromosom Nr. 5 ermöglichten (Niebuhr, 1972a).
NomenklaturDabei betrafen die Deletionen, sind sie nun terminal oder interstitiell, von 15 - 80% der gesamten Länge des kurzen Arms variierend und alle PatientInnen zusammen berücksichtigend, die Bänder 5p13, p14 und p15. In anderen Fällen betrifft/betraf die Deletion mindestens das p15-Band und einen kleineren oder größeren distalen (von der Mitte weiter entfernten) Teil des p14-Bandes. Daraus folgte die berechtigte Annahme, daß der Verlust dieses Segments verantwortlich für die Entwicklung der Hauptsymptome beim Cri-du-Chat-Syndrom ist. Trotz der Variabilität im Ausmaß der Deletion gab es eine erstaunliche Übereinstimmung in den klinischen Merkmalen. Dies ist gleichbedeutend mit den Befunden von Miller et al. (1969). Weiterhin blieb jedoch die Möglichkeit offen, daß einige der geringfügigeren klinischen Symptome durch den Verlust unterschiedlicher Segmente entstehen. Und letztlich ist es vielleicht möglich zu zeigen, daß jeder autonome Karyotyp beim Cri-du-Chat-Syndrom zytogenetisch oder wenigstens genetisch einmalig ist.
In weiteren Untersuchungen waren die kleinsten Deletionen, die gefunden wurden, del (5) (pter-p15.1), die größte war del (5) (pter-q11). Wahrscheinlich wurden auch interstitielle Deletionen beobachtet, wobei alle mindestens den proximalen (zur Mitte hin liegenden) Teil 5p15 beinhalteten. Niebuhr (1978a) schloß daraus, daß die Deletion von 5p15.1 - 5p15.3 in erster Linie für die klinischen Merkmale des Cri-du-Chat-Syndroms verantwortlich ist. Fälle von Ringchromosomen mit Brüchen in 5p15, die alle den Phänotyp des Cri-du-Chat-Syndroms zeigen, unterstützen diese Hypothese, ebenso die molekulare Charakterisierung von PatientInnen mit 5p - Deletionen durch Overhauser et al. (1986). Overhauser lokalisierte die kritische Region für das Cri-du-Chat-Syndrom noch genauer auf 5p15.2 - 5p15.3. Seine Arbeit gipfelte in der Darstellung zweier chromosomaler Regionen, die eine Rolle in der Ätiologie des Cri-du-Chat-Syndroms zu spielen scheinen (Overhauser et al. 1994).
Während die Deletion der chromosomalen Region 5p15.3 mit dem katzenähnlichen Schrei korreliert, ist es der Verlust einer schmalen Region innerhalb von 5p15.2, der die anderen Hauptsymptome des Cri-du-Chat-Syndroms bestimmt. Diese zweite Region ist als die "cri-du-chat critical region" (CDCCR) beschrieben worden. Eine nähere Beschreibung dieser und anderer Untersuchungsergebnisse (Smith et al., 1990; Overhauser et al., 1994; Goodart et al., 1994; Gersh et al., 1995; Church et al., 1995 u.v.m.) wird in einem späteren Teil dieses Abschnittes vorgenommen. Zunächst soll jedoch auf einzelne mit unterschiedlichen Aberrationsformen verbundene zytogenetische Befunde eingegangen werden.
Deletionen, die diese beiden chromosomalen Regionen (5p15.2 und 5p15.3) nicht einschließen, zeigen variierende Phänotypen von schwerer geistiger Behinderung und Mikrozephalie (Kleinköpfigkeit) bis hin zu einem klinisch normalen Erscheinungsbild.
In "de novo"-Aberrationen kann der Bruchpunkt selten mit Sicherheit definiert werden, denn es kann ein Segment eines anderen Chromosoms an das Bruchende von 5p angegliedert sein. Dies könnte auch Fälle mit scheinbar normalen Chromosomen und dem Cri-du-Chat-Phänotyp erklären.
Interstitielle Deletionen, die nicht 5p15 einschließen, sind beim Chromosom Nr. 5 nie beobachtet worden. Carlin et al. (1978) nehmen an, daß Verluste größerer Segmente mit geringerem Gewicht, geringerer Größe und einem höheren Grad geistiger Behinderung verbunden sind. Hingegen fand Niebuhr (1978b) keine derartige Korrelation.
In Translokationsfällen wurden Bruchpunkte weiter als 5p14 nie beobachtet. Manchmal wurde eine de novo-Duplikation-Deletion mit einem (5p+)-Chromosom und dem Cri-du-Chat-Phänotyp gesehen. Komplexere Veränderungen mit drei oder mehr Brüchen wurden zuweilen beobachtet (Catti & Schmid, 1971; Francesconi et al., 1978).
Ebenso wurde bei PatientInnen die Kombination einer Deletion eines Segments von 5p und einer Duplikation oder Deletion verschiedener Segmente anderer Autosomen festgestellt. Die meisten PatientInnen zeigen Merkmale des Cri-du-Chat-Syndroms und andere Kennzeichen, welche mit der Imbalance des anderen Segments verbunden werden können. Das Leben ist oft verkürzt, körperliche und geistige Entwicklung eingeschränkter als beim "reinen" (5p-)-Syndrom, und zusätzliche Mißbildungen sind häufig, welche weniger mit dem klassischen Cri-du-Chat-Phänotyp gemein sind.
Deletionen von 5p wurden in Kombination mit Geschlechtschromosomenaberrationen beobachtet: Der Karyotyp eines 22 Monate alten Jungen mit Cri-du-Chat-Syndrom brachte z.B. eine (45,X,5p-)-Konstitution zum Vorschein (Tolksdorf et al., 1980). Ähnliche Karyotypen diagnostizierten Seidel et al. (1981) und Vignetti et al. (1977).
Magenis et al. (1975) berichteten u.a. von Fällen, bei denen sich durch Verbinden der Bruchstellen der distalen Bänder 5p15 und 5q35 Ringchromosomen bildeten. Da diese und alle anderen dokumentierten r(5)-Fälle das klinische Bild des Cri-du-Chat-Syndroms ohne zusätzliche Merkmale zeigen, ist es wahrscheinlich, daß in allen Fällen ein größeres Segment von 5p15 in der Ringformation verlorengegangen ist (Schinzel, 1984).
Wie bereits erwähnt, gelang es Overhauser et al. 1994, sowohl die mit dem katzenähnlichen Schrei korrelierende Region 5p15.3 als auch die "cri-du-chat-critical region" (CDCCR) 5p15.2 zu lokalisieren. In diesem Zusammenhang soll nun auf verschiedene Untersuchungen näher eingegangen werden.
Die Mehrheit der beobachteten Deletionen am kurzen Arm des Chromosoms Nr.5 ergeben den klassischen Cri-du-Chat-Phänotyp. Dabei ist oft der katzenähnliche Schrei der grundlegende diagnostische Indikator für einen Verlust von 5p-Material (Jones, 1988). Kehren wir noch einmal zu den Untersuchungen von Niebuhr (1978a) zurück. Zytogenetische Analysen ergaben eine kritische Region für das Cri-du-Chat-Syndrom im Chromosomenband 5p15.2. Diese Erkenntnis wurde unterstützt durch Berichte über einzelne Fälle mit Deletionen, die nicht 5p15.2 umfassen und auch nicht den klassischen Cri-du-Chat-Phänotyp aufweisen (Baccichetti, 1982; Walker et al., 1984; Overhauser et al., 1986; Baccichetti et al., 1988). 1994 beschrieben Overhauser et al. aufgrund detaillierter molekularer Analysen von 49 Einzelfällen mit Translokationen und Deletionen bzgl. 5p die "cri-du-chat-critical region" (CDCCR) 5p15.2. Einer dieser Fälle wies eine Deletion auf, die nicht die CDCCR umfaßte, zeigte aber den typischen katzenähnlichen Schrei.
Aufgrund dessen wurde vermutet, daß die Region 5p15.3 mit diesem Merkmal in Verbindung stehen muß. Untermauert wird diese Hypothese durch den Bericht einer Familie, in der eine terminale Deletion der distalen Hälfte von 5p15.3 über drei Generationen vererbt wurde, ohne daß eines der Merkmale des Cri-du-Chat-Syndroms oder der Katzenschrei auftrat (Bengtsson et al., 1990). Diese Berichte zusammen suggerieren, daß eine Region distal von der "cri-du-chat-critical region" in dem proximalen Teil von 5p15.3 ein Gen enthalten könnte, welches in die Erscheinung des Katzenschreis involviert ist.
Da das Cri-du-Chat-Syndrom wahrscheinlich ein Syndrom aneinandergrenzender Gene ist, ist die Hypothese berechtigt, daß eine haploide Insuffizienz (Unzulänglichkeit) von nur einem bzw. einer Teilmenge dieser Gene, die in dem Gesamtsyndrom involviert sind, in der Manifestation nur eines Merkmals des Syndroms resultiert. So zeigen Gersh et al. (1995) in ihrer Untersuchung den Unterschied zwischen 5p-Deletionen, die eine starke Entwicklungsstörung nach sich ziehen, wie sie bei den meisten PatientInnen mit Cri-du-Chat-Syndrom beobachtet wurde, und den Deletionen, die nur das isolierte Katzenschrei-Merkmal aufweisen. Damit wurde nochmals bestätigt, daß es eine "cat-like cry critical region" gibt, die das proximale Drittel von 5p15.3 umfaßt, welche separat und distal zur CDCCR von Overhauser liegt.
Nachdem die kritische Gesamtregion für das Cri-du-Chat-Syndrom lokalisiert worden ist, stellt sich natürlich für die Gentechnik die Frage, welche speziellen Gene zu den auslösenden Faktoren zählen bzw. inwieweit zumindest bestimmte Regionen isoliert werden können, die speziell mit bestimmten Erscheinungsbildern des Syndroms korrelieren. Bis heute sind keine mit diesen Fehlbildungen verbundenen einzelnen Gene identifiziert worden. Verschiedene Möglichkeiten der Abbildung von genetischem Material sind vielleicht der erste Schritt dahin, die verursachenden Gene zu isolieren. In diesem Zusammenhang sei u.a. auf Gersh et al. (1994) verwiesen. Derweilen sind einige Gene in 5p gekennzeichnet worden, einschließlich des Dopamin-Transport-Gens und Gene, die für die Rezeptoren der Wachstumshormone, Prolactin und Leukämie-Hemmungsfaktoren kodieren. Aber jene für derartige Fehlbildungen verantwortlichen Gene sind weiterhin unbekannt. Es ist jedoch anzunehmen, daß im Zuge der Genforschung auch diese Fragen beantwortet werden. An dieser Stelle sei auf die Arbeiten von Simmons et al. (1995) hingewiesen, die durch direkte cDNA-Selektion die ersten Gene der "cri-du-chat critical region" (CDCCR) isolieren konnten.
Wenn man auch nicht davon sprechen kann, daß einzelne Gene lokalisiert werden können, so gibt es doch Untersuchungen, die Regionen zu determinieren versuchen, die mit bestimmten Symptomen zusammenhängen. In einem Versuch, Regionen im kurzen Arm des Chromosoms Nr.5 zu definieren, welche die mit dem Cri-du-Chat-Syndrom verbundenen Erscheinungsbilder hervorrufen, haben Church et al. (1995) verschiedene Deletionen von 17 PatientInnen analysiert. Das Ziel dieser Untersuchung war es, eine beginnende Identifikation von Genen zu ermöglichen, welche mit variierenden phänotypischen Merkmalen von distalen 5p-Deletionen verbunden sind.
Ausgehend davon, daß trotz häufig auftretender und als typisch geltender Merkmale bei Individuen mit 5p-Deletionen eine doch relativ hohe Spanne phänotypischer Heterogenität zu beobachten ist (Breg et al., 1970; Niebuhr, 1978b; Wilkens et al. 1980, 1983), versuchten Church et al. (1995), diesen Tatbestand zytogenetisch zu erklären. Es wurde angestrebt, die Subphänotypen des Cri-du-Chat-Syndroms zu lokalisieren, um ein besseres Verständnis der Heterogenität zu erlangen.
Dabei wurden frühere Vermutungen bestätigt, daß die Lokalisation der Deletionsbruchstellen mit dem Vorhandensein bzw. der Abwesenheit verschiedener klinischer Merkmale korreliert. Molekulare und phänotypische Analysen der einzelnen Individuen machten es möglich, spezifische Merkmale des Cri-du-Chat-Syndroms auf bestimmte Subregionen von 5p zu übertragen, insbesondere solche Kennzeichen wie dem Katzenschrei, den facialen Dysmorphien Neugeborener und/oder Erwachsener und der Sprachverzögerung.
Obwohl in früherer Literatur die tiefgreifende Sprachverzögerung nie als Cri-du-Chat-klassisch bezeichnet wurde, zeigt die Untersuchung von Church et al., daß die Sprachverzögerung wahrscheinlich das häufigste Merkmal von Personen mit terminalen Deletionen von 5p ist.
Anhand der Analyse aller klinischen Daten, vor allem dem jeweils konkreten Ausmaß der Deletion sowie der beobachteten Symptome, konnte ein Ideogramm vom Chromosom Nr.5 erstellt werden mit einer ungefähren Lokalisation von Bruchstellen und den damit verbundenen Phänotypen.
Damit ist es möglich, die Erscheinungsbilder von Sprachverzögerung und Katzenschrei zu lokalisieren, sowie eine Region, die mit den typischen facialen Dysmorphien von Neugeborenen und Erwachsenen korreliert. Genauere Erläuterungen der Ergebnisse sind bei Overhauser et al. (1994) und Church et al. (1995) zu finde.
Abb.3: Ideogramm des Chromosoms Nr.5 mit ungefährer Lokalisation der mit bestimmten Bruchstellen verbundenen Phänotypen (Overhauser et al., 1994, S.251)
Dieses Resultat ist nicht nur ausschlaggebend für ein besseres Verständnis der Heterogenität der Symptome beim Cri-du-Chat-Syndrom. Eine weitere Konsequenz dieser Daten liegt im Bereich der genetischen Beratung und der pränatalen Diagnostik. Um dies zu verdeutlichen, sei noch einmal auf die vielen Arten von 5p-Deletionen und ihre entsprechend unterschiedlichen Erscheinungsbilder hingewiesen.
Zudem haben Wilkens et al. (1983) festgestellt, daß es keine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Deletion und der Schwere der Entwicklungsstörung gibt. Es ist also aufgrund dieser und anderer Untersuchungen offensichtlich, daß ein del(5p)-Karyotyp nicht notwendigerweise die Diagnose "Cri-du-Chat-Syndrom" indiziert. Ebenso können Deletionen in 5p15.2 (Smith et al., 1990; Overhauser et al., 1994) unterschiedliche Phänotypen zur Folge haben, so daß es schwierig ist, diesen Personen eine adäquate Prognose zu geben.
Damit wird deutlich, daß sich trotz genauer medizinischer Symptombeschreibung und präziser zytogenetischer Untersuchungsmöglichkeiten keine manifesten Merkmale für die persönliche Entwicklung eines einzelnen Individuums ergeben. Viele HumangenetikerInnen gehen davon aus, daß die wesentlichen Kennzeichen für die Entwicklung des Menschen genetisch vorprogrammiert sind und dementsprechend ein Defekt innerhalb der genetischen Struktur unweigerlich zu bestimmten Fehlentwicklungen führen muß.
Dem widersprechen jedoch die vielen verschiedenen Fallbeschreibungen von Kindern mit Cri-du-Chat-Syndrom. Trotz ähnlicher genetischer Fehler können sich diese Kinder unterschiedlich entwickeln. Das bedeutet, daß mit einer rein klinischen Aussage über den Entwicklungsstand bzw. seine etwaige Behinderungsform die Zukunft eines Kindes nicht vorhersagbar wird. Im Kapitel 4 wird dem/der Leser/in erläutert, inwiefern medizinische Befunde einerseits zwar bestimmte psycho-soziale Auswirkungen haben, andererseits jedoch keine konkreten Aussagen über die Entwicklung im einzelnen bieten, wie sie im übrigen auch bei nichtbehinderten Kindern unmöglich ist. Wie bei jedem anderen Kind spielen auch bei einem Kind mit Cri-du-Chat-Syndrom die verschiedensten Faktoren bei der Entwicklung eine Rolle, d.h. ein Kind mit einem derartigen Syndrom wird nicht nur von seinem "Syndrom" bestimmt.
Wie zu Beginn des Kapitels beschrieben, kann davon ausgegangen werden, daß das Cri-du-Chat-Syndrom die häufigste unbalancierte Chromosomen Strukturberration ist. Es dürfte etwa doppelt bis dreifach so häufig sein wie das (18p-)-Syndrom (das zweithäufigste Deletionssyndrom), aber 50mal seltener als die Trisomie 21 (Schinzel, 1979).
Seit das Cri-du-Chat-Syndrom 1963 das erste Mal beschrieben wurde, sind bis 1990 weltweit insgesamt 758.310 Fälle erfaßt worden (National Organization for Rare Disorders, 1996). An der Gesamtpopulation gemessen tritt das Syndrom relativ selten auf, die Häufigkeit (Inzidenz) wird mit 1:50.000 angegeben, das Vorkommen bei Menschen mit einer geistigen Behinderung (Prävalanz) mit 1:350 (Thoene, 1995 u.v.m.).
Auffallend ist das Geschlechterverhältnis: Während Mädchen unter früh erfaßten Fällen etwa im Verhältnis 3:1 überwiegen, so ist das Geschlechterverhältnis unter Erwachsenen, bei denen das Cri-du-Chat-Syndrom später diagnostiziert wurde, annähernd ausgewogen. Dieser Unterschied kann Differenzen in der diagnostischen Methodologie widerspiegeln. Vielleicht liegt der Grund in dem typischen Katzenschrei, der das wichtigste diagnostische Zeichen bei Kindern darstellt und bei Jungen mehrfach fehlen bzw. sich schon sehr früh verändern kann.
Der klinische Verdacht auf eine unbalancierte Autosomenaberration stützt sich in erster Linie auf vier Hauptkriterien: (1) körperliche und geistige Entwicklungsverzögerung, (2) Dysmorphiezeichen, insbesondere an Kopf, Händen und Füßen, (3) Auffälligkeiten der Hautleisten und -furchen und (4) Fehlbildungen der inneren Organe (Murken & Cleve, 1996). Es sei nochmals darauf hingewiesen, daß Personen mit 5p-Deletionen ein großes Maß an phänotypischer Heterogenität aufweisen (Breg et al., 1970; Wilkens et al., 1980, 1983). Viele als typisch geltende Merkmale treten in variierender Häufigkeit auf. Jones legt in Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation sogar dar, daß nur vier Charakteristika in fast allen Fällen von Cri-du-Chat-Syndrom präsent sind: der katzenähnliche Schrei, geringes Wachstum, Mikrozephalie und geistige Behinderung (Jones, 1988). Trotzdem soll im folgenden Absatz versucht werden, eine Übersicht über das mögliche Erscheinungsbild beim Cri-du-Chat-Syndrom zu geben.
Säuglinge mit Cri-du-Chat-Syndrom sind meist kleiner als andere Neugeborene. Das Geburtsgewicht liegt in der Regel unterhalb der Norm, auch dann, wenn die Größe des Neugeborenen fast normal ist (durchschnittlich 2.600g). Dabei verläuft die Schwangerschaft unauffällig, und die Kinder werden fast immer termingerecht geboren. Auffallend ist eine kraniofaciale Dysmorphie mit Veränderungen von Kopf und Gesicht: Fast alle Säuglinge mit diesem Syndrom haben einen abnorm kleinen Kopf (Mikrozephalie mit einem durchschnittlichen Kopfumfang von 31,7cm) mit einer meist länglichen Form.
Oft weisen diese Kinder starke Entwicklungsschwierigkeiten auf. Sie gedeihen nur sehr langsam und bleiben auch in der späteren Entwicklung zurück. So benötigen einige der Neugeborenen nach der Entbindung eine Atemhilfe. Fast die Hälfte von ihnen hat in den ersten Lebensjahren Probleme mit dem Herzen und der Atmung. Gerade in diesem Bereich treten häufig Infektionen auf. Bültmann et al. (1982) vermuten die Ursache in einer Granulozytendysfunktion (Dysfunktion der weißen Blutkörperchen). Diese Hypothese bleibt jedoch umstritten. Ebenso häufig treten in den ersten Tagen Ernährungsprobleme auf. Neben der Wachstumsretardierung ist in allen Fällen eine psychomotorische und geistige Entwicklungsverzögerung verschiedenen Ausmaßes beobachtet worden. Auch wenn in vielen Berichten als nicht Cri-du-Chat-klassisch beschrieben, so ist doch die tiefgreifende Sprachverzögerung eines der häufigsten Merkmale (Church et al., 1995).
Kennzeichnend für das Cri-du-Chat-Syndrom ist das eigenartige Schreien, welches besonders beim Neugeborenen und Säugling dem Miauen einer Katze täuschend ähnelt. Die Stimme des Kindes ist hoch und klingt gepreßt, die Ausatmung ist verlängert und unterbrochen, die Einatmung behindert.
Während beim normalen Säuglingsschreien die Tonhöhe fast immer absinkt bzw. Abschnitte mit schnelleren Tonschwankungen zu beobachten sind, ist der Schrei beim Cri-du-Chat-Syndrom überwiegend monoton mit zum Teil mehrere Sekunden unverändert bleibender Tonhöhe und zeigt nur eine geringe Melodiebewegung und damit eine ausgesprochene Ausdrucksarmut. Auch im spektrographischen Bild wird die Ähnlichkeit mit dem Miauen von Katzen deutlich.
Der Grundton liegt um eine Oktave höher (600 - 1.200 Hz) mit einer zusätzlich starken Ausprägung der Formanten bei 4.000 Hz. Die Latenzzeit beträgt im Mittel 2,0 Sek.. Die Schreidauer ist deutlich verlängert (in der Regel über 5 Sek.) (Luchsinger et al., 1967; Schroeder et al., 1967; Bauer, 1968; Granoff & Preston, 1971; Zeskind & Lester, 1978; Rothgänger & Ueberschär, 1980; Frodi & Senchak, 1990; Sohner & Mitchell, 1991).
Letztlich ist die Ursache der Stimmveränderung aber noch unklar. Eine Veränderung des Kehlkopfes (Laryngomalazie), so wie sie u.a. von Castresana et al. (1994) angenommen wird, ist nicht immer nachzuweisen, so daß wohl auch funktionelle Störungen durch zentrale Dysregulation in Frage kommen. Aufgrund der wenigen Untersuchungen läßt sich dabei jedoch nicht entscheiden, ob eine entsprechende morphologisch (der Form, der Struktur nach) faßbare Hirnschädigung vorliegt oder ob es sich um eine, auf dem Boden des bestehenden Chromosomendefektes genetisch bedingte, cerebrale (das Gehirn betreffende) Funk-tionsstörung im Sinne einer gesteigerten neuromuskulären Erregbarkeit bestimmter Zentren handelt.
Kinder mit Cri-du-Chat-Syndrom sehen aufgrund der kraniofacialen Störungen einander recht ähnlich.
Sie haben neben der bereits erwähnten Mikrozephalie oft ein rundes Gesicht mit ungewöhnlich weit auseinander liegenden Augen (Hypertelorismus) sowie eine verbreiterte und abgeflachte Nasenwurzel, die in einen beidseitigen Epikanthus (sichelförmige Hautfalte am inneren Rand des oberen Augenlides) übergeht. Weiterhin findet sich häufig eine von medial (mittig) nach lateral (seitwärts) abfallende (antimongoloide) Lidachsenstellung.
Über die Hälfte der Kinder wiesen bei Untersuchungen Augenprobleme auf, wie Nystagmus (Augenzittern), konvergenten oder divergenten Strabismus (Einwärts- und Auswärtsschielen), Myopia (Kurzsichtigkeit), Augennervenmißbildungen oder ausgeblichene Netzhaut.
Andere Symptome können sein: tiefsitzende und/oder mißgebildete Ohren, ein schmales Kinn (Mikrognathia), häufig Zahnstellungsanomalien, hoher Gaumen, eine vorstehende Nase und weitere faciale Merkmale, die asymmetrisch sind. Die Hände weisen oft eine Vierfingerfurche auf. Ebenso findet man kennzeichnende Veränderungen der Hautleisten.
Am Skelettsystem fällt ein Ossifikationsrückstand (Knochenbildungsrückstand) auf. Abgesehen von einer häufigen Verkürzung und Abwinkelung des kleinen Fingers (Klinodaktylie) wurden gröbere Fehlstellungen der Gelenke (Klumpfuß, Hüftgelenksluxation), Anomalien der Wirbelsäule (Skoliose, Kyphoskoliose) sowie Syndaktylien nur in Einzelfällen beschrieben. Hingegen haben über drei Viertel der Säuglinge Anzeichen von Schlaffheit und geringem Muskeltonus (Hypotonie) mit ungenügender Kopfkontrolle und schlaffen, überstreckbaren Gelenken an den Gliedmaßen. Colover et al. (1972) nehmen an, daß die Hypotonie, ähnlich den Vermutungen beim Katzenschrei (siehe oben), ihren Ursprung in einer genetisch bedingten, cerebralen Funktionsstörung hat. Körperliche und statomotorische Entwicklung verlaufen langsam. Die Kopfkontrolle wird etwa mit einem Jahr, das selbständige Sitzen mit zwei Jahren erreicht.
Kognitive Einschränkungen sind relativ häufig bei PatientInnen mit Chromosomenanomalien zu beobachten. Inwieweit dies für das Cri-du-Chat-Syndrom zutrifft, ist bisher nur ungenau beschrieben, zumal zwischen Chromosomenaberration und geistiger Behinderung kein notwendiger Zusammenhang besteht. Gerade minimale Anomalien autosomaler Chromosomen sind oft mit einer normalen Intelligenz kompatibel (vereinbar).
Seltener wurde bei dem Cri-du-Chat-Syndrom eine Oberlippen- und/oder eine Gaumenspalte oder eine abnorme Öffnung/Spalte im hinteren Rachenraum (Bifida uvula) beobachtet. Außerdem können in Einzelfällen folgende Symptome auftreten: Inguinalhernien (Leistenbrüche), Rektusdiastase (Auseinanderweichen der geraden Bauchmuskeln), unvollständige Entwicklung einer Seite der Spinalspalte (des Rückenmarks), Kryptorchismus (Hodenhochstand), Hypoplasie (Unterentwicklung) der äußeren Genitalien, fehlende Niere und/oder Milz. Zuweilen wurden Fälle mit ungewöhnlichen und schweren Mißbildungen wie Oligo-Syndaktylie (mangelnde Ausbildung einzelner Fingerstrahlen), Malrotation des Darms (fehlerhafte Drehung während der Entwicklung ) und andere beobachtet (Taylor & Josifek, 1981).
Mißbildungen der inneren Organe scheinen insgesamt relativ selten zu sein, die bekanntesten sind Herzfehler und Darmanomalien. Ungefähr ein Drittel der Kinder mit terminalen Deletionen und drei Fünftel der Kinder mit unbalancierten Translokationen haben irgendeine Form eines angeborenen Herzfehlers.
Gastrointestinale (Magen und Darm betreffende) Mißbildungen schließen die Malrotation des Darms und die Hirschsprungsche Krankheit (Dickdarmerweiterung) ein, bei der eine schwere Verstopfung oder Darmverlegung durch das Fehlen von Nerven im Dickdarm hervorgerufen wird. Bei mehr als der Hälfte der Kinder waren Verstopfungen ein chronisches Problem (vgl. Anhang A1; Abb. X-XII).
Diese klinischen Erscheinungen wurden von zahlreichen AutorInnen beschrieben (z.B. Macintyre et al., 1964; Bergmann et al., 1965; Bettecken et al., 1965; McCracken & Gordon, 1965; Neuhäuser & Lother, 1966; Vasella et al., 1967; Reinwein, 1967; Wolf & Reinwein, 1967; Zernahle, 1967; Fiehring et al., 1968; Mennicken et al., 1968; Zizka, 1969; Altrogge et al., 1971; Maaz & Döring, 1971; Bechthold, 1973; Pichler & Scheibenreiter, 1973; Schwingshackl & Ganner, 1973; Steinbicker, 1973; Schinzel, 1979; Wilkens et al., 1980, 1982 & 1983; Schinzel, 1984; Jones, 1988; Neuhäuser, 1988; Neuhäuser & Steinhausen, 1990; Stykes & Christie, 1994).
Beim Cri-du-Chat-Syndrom kommt es mit der Entwicklung zu einem ausgeprägten Wandel im klinischen Bild. So werden bei vielen PatientInnen mit Annäherung an die Pubertät entwicklungsbedingte Veränderungen beobachtet. Das auffallendste Symptom, der katzenähnliche Schrei, verschwindet in fast allen Fällen bereits in früher Kindheit, wobei die Stimme jedoch oft abnorm bleibt. So sind die charakteristischen Neugeborenenbefunde für die klinische Diagnosestellung im Adoleszenten- und Erwachsenenalter unbrauchbar.
Typische Merkmale junger PatientInnen mit Cri-du-Chat-Syndrom, wie Mondgesicht, Hypertelorismus, Mikrognathia und tiefsitzende Ohren, werden bei älteren Personen mit diesem Syndrom weniger beobachtet. Während der späten Kindheit und in der Adoleszenz bewirkt das größere Wachstum der Gesichtsstruktur im Vergleich zu dem der Schädelwölbung einen engen und groben Gesichtsausdruck.
Vorherrschende supraorbitale (über der Augenhöhle liegende) Kanten, tiefliegende Augen, ein hoher, aber hypoplastischer (unterentwickelter) Nasenrücken und ein kleiner, herunterhängender Unterkiefer, dessen Kleinwuchs häufig zu Zahnfehlstellungen, starkem Überbiß und damit verbundenen Problemen führt, charakterisieren die Gesichter der Erwachsenen mit Cri-du-Chat-Syndrom (z.B. Breg et al., 1970; Niebuhr, 1978b). Die Untersuchung von Fotografien der einzelnen PatientInnen in bestimmten zeitlichen Abständen erlaubte das klare Erkennen der Entwicklungsstadien vom kindlichen zum erwachsenen Phänotyp (Niebuhr, 1978b). Typisch ist das relativ früh einsetzende Ergrauen der Haare.
In den meisten Fällen bleibt die Körpergröße und der Kopfumfang deutlich unter dem normalen Durchschnitt (Fehlow & Tennstedt, 1989). Häufig wurde bei älteren PatientInnen ein bilateral wechselnder Strabismus festgestellt, ebenso häufig eine optische Atrophie (Schwinden der Sehkraft).
Muskuläre Hypotonie, ein typisches Kennzeichen von Säuglingen mit Cri-du-Chat-Syndrom, wurde im Erwachsenenalter nicht gefunden, allerdings wiesen die meisten Erwachsenen Anhaltspunkte einer schwachen Muskelentwicklung vor. Vermehrt wurde eine Hyperreflexie (Steigerung und Verbreiterung der Reflexe) beobachtet (Niebuhr, 1972b). In mehr als der Hälfte der Fälle treten Skoliosen (seitliche Krümmungen der Wirbelsäule) auf, typisch sind weiterhin kurze Mittelhand- und/oder Mittelfußknochen und Plattfuß.
Obwohl eine signifikante Anzahl von PatientInnen mit Cri-du-Chat-Syndrom bekannt ist, welche die Pubertät erreicht haben , ist bisher relativ wenig über die Sexualentwicklung und Zeugungsfähigkeit dieser Personen bekannt. (11,5% der 331 von Niebuhr (1978b) untersuchten Fälle waren älter als 14 Jahre.) Ebenso brachte die Untersuchung von Breg et al. (1970) keine Informationen über Fortpflanzungsfähigkeit, zeigte aber, daß betroffene Frauen die Pubertät erreichen, sekundäre Geschlechtsmerkmale entwickeln und im normalen Pubertätsalter das erste Mal menstruieren. Auch männliche Personen mit Cri-du-Chat-Syndrom entwickeln in der Regel normale sekundäre Geschlechtsmerkmale. In Einzelfällen kann es zu bereits beschriebenen Störungen kommen. Martinez et al. berichteten 1993 von einem ersten Fall, in dem eine Mutter mit Cri-du-Chat-Syndrom eine Tochter zur Welt brachte, die ebenfalls die typischen Merkmale des Cri-du-Chat-Syndroms aufwies.
Die primären Ursachen für eine Deletion am kurzen Arm des Chromosoms Nr.5 sind bis heute nicht eindeutig geklärt. Neuhäuser und Lother (1966) vermuteten, daß die Deletion wahrscheinlich während der Reduktionsteilung entsteht. Möglicherweise stellen sekundäre Konstriktionen (Abbindungen), wie sie bevorzugt an den kurzen Armen des Chromosoms Nr.5 vorkommen, eine entsprechende Prädilektionsstelle (bevorzugte Stelle) dar.
Diesen Verdacht bestärken die Befunde von Mennicken et al. (1968), daß der kurze Arm dieses Chromosoms spät repliziert; ein Verhalten, welches für heterochromatisches Material charakteristisch ist. Derartige Abschnitte zeigen in nativen (erblichen) Chromosomen sogenannte sekundäre Konstriktionen, welche nach Einwirkung toxischer (giftiger) Substanzen zu Frakturen (Brüchen) neigen.
In den meisten Fällen resultiert der Chromosomenbruch aus einer scheinbar zufälligen Schädigung des Chromosoms Nr.5 (Zernahle, 1967; Mennicken et al., 1968; Wilkens, Brown, Nance & Wolf, 1983), in 10-15% hingegen wird die Deletion durch eine Translokation eines Elternteils vererbt (Pfeiffer & Simon, 1965; Reichelt & Voigt, 1966; Wolf, Reinwein, Gey & Klose, 1966; Zernahle, 1967; Mennicken et al., 1968; Kramer, 1975; Dev, Byrne & Bunch, 1979; Wilkens, Brown, Nance & Wolf, 1983).
Chernos et al. (1992) beschreiben einen Fall von Cri-du-Chat-Syndrom aufgrund der meiotischen Rekombination bei einem Träger einer perizentrischen Inversion des Chromosoms Nr.5. Selten ereignet sich der Bruch erst in der Entwicklung des Föten, wobei ein Teil der weiblichen Zellen das defizitäre Chromosom enthält und die verbleibenden Zellen zwei normale Nr.5-Chromosomen. Es entsteht ein Chromosomenmosaik (Zernahle, 1967; Sachsse et al., 1969; Wilkens, Brown, Nance & Wolf, 1983).
Bisher konnten die Untersuchungen keinen eindeutigen Aufschluß über die Entstehung der "einfachen" Deletion beim Cri-du-Chat-Syndrom geben. Genauere Untersuchungen an Eltern von Kindern mit diesem Syndrom haben bei der Ursachensuche bisher keinen Hinweis auf direkte Umwelteinflüsse, wie z.B. X-Strahlen, Medikamente oder spezifische Krankheiten, ergeben. Es sind jedoch viele, sich aus Chromosomenbrüchen ergebende, strukturelle Abnormitäten der Chromosomen bekannt, die durch verschiedene Umweltfaktoren hervorgerufen werden.
Zu derartigen Umweltfaktoren zählen z.B. Radioaktivität, Drogen, Chemikalien und Viren (Cagianut, 1968; Obe & Natarajan, 1990; Murken & Cleve, 1996).
So fanden z.B. schon Hampel et al. bei Untersuchungen der Toxizität von Cyclophosphamid für Chromosomen unter anderem auch eine statistisch signifikante Häufung der Brüche in den kurzen Armen der B-Chromosomen (Hampel, Fritzsche & Stopik, 1969). Chromosomen Strukturaberrationen konnten bei Personengruppen mit verschiedenen Strahlenexpositionen nachgewiesen werden, so z.B. nach externer diagnostischer und therapeutischer Bestrahlung sowie nach medizinischer Radioisotopenanwendung. Weitere Befunde liegen von Überlebenden der Atombombenexplosionen von Hiroshima und Nagasaki, nach Strahlenunfällen (wie z.B. Tschernobyl) und bei beruflicher Strahlenexposition vor.
Auch für eine Reihe chemischer Substanzen konnte nachgewiesen werden, daß sie strukturelle Chromosomendefekte auslösen können. Ebenso ist diese Wirkung von verschiedenen Viren, Schimmelpilzen und Mykoplasmen (sehr kleine, zellwandlose Organismen, welche den Bakterien zugerechnet werden) bekannt. Ob jedoch einer dieser Faktoren in direktem Zusammenhang zur Deletion am kurzen Arm des Chromosoms Nr.5 steht, ist bis heute unbekannt.
Im Gegensatz zum Down-Syndrom (Trisomie 21) konnte zwischen dem Auftreten einer Deletion am kurzen Arm des Chromosoms Nr.5 und dem erhöhten Alter der Mutter bei der Schwangerschaft keine Korrelation festgestellt werden
Wie bereits erwähnt, resultiert das Cri-du-Chat-Syndrom in 10-15% aus einer unbalancierten Segretion einer elterlichen balancierten Translokation, d.h. die Translokation führt je nach Größe der beteiligten Chromosomenabschnitte und der daraus folgenden Paarungsfigur in der Meiose zur ungleichen Verteilung der Chromosomenabschnitte und damit der Erbanlagen (Pfeiffer & Simon, 1965; Zernahle, 1967; Mennicken et al., 1968; Wilkens et al., 1982).
Beispiel für den Vererbungsgang bei Vorliegen einer balancierten Translokation bei einem Elternteil
Nicht immer sind derartige Translokationen bei einem Elternteil konkret nachzuweisen, so daß diese als einfache Deletionen imponieren. Für diese Fälle sind nachstehende Möglichkeiten als eventuelle Ursachen vorstellbar:
Es gibt von Seiten der MedizinerInnen und GenetikerInnen eine Reihe von Ursachenhypothesen. Welche der Möglichkeiten jedoch im Einzelfall die tatsächliche Ursache ist, kann in der Regel noch nicht eindeutig geklärt werden.
In erster Linie stützt sich die Diagnostik natürlich auf die Hauptmerkmale eines Syndroms. Da bei der Geburt bereits grundlegende Symptome manifestiert sein können, ist eine erste Diagnose anhand der oben beschriebenen klinischen Merkmale des Cri-du-Chat-Syndroms zu diesem Zeitpunkt schon möglich (vgl. Anhang A1; Abb. IX).
Im ersten Lebensjahr ist der eigentümliche katzenähnliche Schrei das wichtigste diagnostische Zeichen. Kommen dann Untergewicht, Mikrozephalie und die typischen Dysmorphien dazu, ist die Diagnose praktisch sicher (Schinzel, 1984). Allerdings sei an dieser Stelle davor gewarnt, sich übermäßig auf diesen Schrei zu verlassen, da dieses Symptom manchmal fehlt.
Wie unterschiedliche Zahlen bzw. die steigende Population in den Jahren nach der Entdeckung des Cri-du-Chat-Syndroms vermuten lassen, ist die Diagnose dieses Syndroms nicht immer eindeutig. Ursachen hierfür liegen u.a. wahrscheinlich überwiegend in der Unkenntnis verbunden mit der relativen Seltenheit. Um dies noch einmal zu verdeutlichen, sei allein auf die unterschiedlichen Ergebnisse bzgl. der Epidemiologie in Deutschland und den USA hingewiesen (vgl. Kapitel 2).
Eine genaue Diagnostik erfordert dann im Falle einer ersten (sich auf Symptome stützenden) Diagnose eine anschließende Chromosomenanalyse mittels der bekannten Methoden der Humangenetik. Eine solche Untersuchung erst kann zuverlässige Aussagen für die genetische Beratung der Eltern liefern.
Es sei jedoch an dieser Stelle nochmals darauf hingewiesen, daß die Diagnose "Cri-du-Chat-Syndrom", sei sie noch so präzise und durch modernste Chromosomenanalysen "untermauert", keine Diagnose in dem Sinne ist, daß nun ÄrztInnen und andere Fachleute sowie die Eltern aufgrund eines medizinisch definierten Befundes damit auch um die konkrete Entwicklung des Kindes wissen. Diese ist ihrer Natur nach nicht allein an ein definierbares Syndrom gebunden. Jedoch wird die Entwicklung oft genug nicht nur durch das Syndrom an sich behindert, sondern ebenso durch dessen Diagnose.
Der therapeutische Bereich soll in diesem Absatz nur kurz erwähnt werden. In einem späteren Kapitel wird dieses Thema ausführlicher erörtert. Da jedoch viele therapeutische Maßnahmen im medizinischen Bereich liegen, soll an dieser Stelle ein erster Überblick gegeben werden. Außerdem muß man davon ausgehen, daß auf dem Gebiet der humangenetischen Forschung im Zuge einer genaueren Kennzeichnung und Untersuchung der menschlichen Gene auch nach neuen möglichen Therapien gesucht wird.
Es gibt für das Cri-du-Chat-Syndrom keine spezifische Therapie. Vielmehr jedoch können einzelne Symptome therapeutisch behandelt werden. Darüber hinaus sind verschiedene, die Entwicklung unterstützende Fördermaßnahmen präventiven Charakters bekannt. Man unterteilt den Bereich der Therapien in Standard-Therapien und in sogenannte "investigational therapies".
Standard-Therapien: Die Behandlung des Cri-du-Chat-Syndroms ist symptomatisch und unterstützend. Physikalische Therapie und ähnliche Angebote können für diese Kinder nützlich sein. Die Chirurgie kann z.B. einen Augenfehler wie Strabismus korrigieren oder einige kosmetische Verbesserungen ermöglichen. Bei Skoliose und Deformationen der Füße sollte auf jeden Fall ein/e Orthopäd/e/in konsultiert werden. Durch eine Reihe von chirurgischen Eingriffen können gegebenenfalls Lippen- und Gaumenspalte korregiert werden. In fast allen Fällen ist eine Sprachtherapie ratsam bzw. sogar notwendig. Ebenso ist eine frühe präventive dentale Behandlung von großer Bedeutung. Inzwischen weiß man um die Verschiedenheit der Entwicklungsmöglichkeiten der Kinder mit Cri-du-Chat-Syndrom. Das Entwicklungspotential hängt dabei von unterschiedlichsten Faktoren ab, auf die hier nicht weiter eingegangen werden soll.
"Investigational therapies": Wissenschaftliche Techniken in der Determinierung chromosomaler Abnormitäten werden immer mehr verfeinert. Dies bedeutet, daß auch diagnostische Techniken verbessert wurden und noch werden. Dadurch können vielleicht genauere Aussagen zum Ausmaß der Schädigung und zum jeweiligen Entwicklungspotential möglich werden, wobei an diesem Punkt die Forschung noch relativ weit am Anfang steht. Je konkreter Aussagen über die Art und das Ausmaß primärer Schwierigkeiten machbar sind, desto detailierter kann ein frühes Förderprogramm entwickelt werden.
Ein anderer Bereich umfaßt die aus verschiedenen Forschungen und Studien über das Cri-du-Chat-Syndrom resultierenden Ergebnisse, die auf einer statistischen Grundlage und praktischen Erfahrungen basieren. So haben z.B. einzelne Fallberichte gezeigt, daß eine frühe spezielle Förderung, eine häusliche Umgebung (eher als eine institutionelle) und familiäre Unterstützung den Kindern helfen kann, die Fähigkeiten zu erreichen, die etwa einem nichtbehinderten fünf- bis sechsjährigen Kind entsprechen.